帕金森疾病动物模型的研究进展范文.docx
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1、帕金森疾病动物模型的研究进展 本文关键词: 本文简介:摘要:帕金森疾病(Parkinsonsdisease,PD)是一种神经退行性疾病,现多认为是遗传和环境因素相互作用的结果。典型特征是黑质纹状体中多巴胺神经元丧失以及多巴胺缺乏相关的典型帕金森运动特征。动物模型在阐明PD的发病机制、测试新的治疗 本文内容: 帕金森疾病(Parkinsons disease,PD)是一种由遗传和环境因素相互作用引起的复杂神经退行性疾病,发病机制尚不清楚。典型特征包括运动失常、路易体(Lewy bodies,LB)形成和黑质(substantia nigra,SN)中多巴胺(dopamine,DA)神经元的丧失1
2、.PD在疾病的早期阶段有较好的对症治疗方法,但这些治疗方法并不会改变疾病的进程。因此,可以减缓或停止PD进展的干预措施仍是亟需实现的目标。PD动物模型有助于阐明PD病因和发病机制,在新的治疗方法和药物研发中具有重大的应用价值。本文针对主要PD动物模型作一综述。 大体上,PD的动物模型可以分为三类:基于靶向儿茶酚胺能神经元的神经毒素损伤模型、基于PD相关基因的转基因模型以及二者的组合。目前每个模型都是模拟PD的一个或几个病理过程,每种模型都有自己的优点和局限,都不能完全模拟PD病理特点和疾病症状,可以根据实验目的选择合适的实验方案。 1.1 6-羟基多巴胺模型 6-羟基多巴胺(6-hydroxy
3、dopamine,6-OHDA)不能通过血脑屏障,其结构与DA神经递质相似,对DA质膜转运蛋白具有高亲和力,诱导DA神经元和去甲肾上腺素能神经元变性,通过触发氧化应激相关细胞毒性和小胶质细胞依赖性DA神经元炎症,引起其毒性机制2-4. 斑马鱼腹侧间脑与人类黑质致密部(substantia nigra pars compacta,SNc)解剖学相似,Vijayanathan等5将6-OHDA神经毒素(25 mg/kg)显微注射到斑马鱼腹侧间脑,3 d后,病理检测显示嗅球、端脑、中脑神经元损伤,并且行为学检测显示运动距离和速度明显下降,成功建立斑马鱼PD模型。Kamiska等6将不同剂量的6-OH
4、DA(8、12、16 g/4 L)注入Wistar Han大鼠内侧前脑束(medial forebrain bundle,MFB),研究表明,使用最高剂量的6-OHDA且无地昔帕明预处理可诱发神经和行为学改变,可用于建立晚期PD伴抑郁症模型。Thiele等7的研究显示较小的注射体积和较慢的输注速率可确保MFB周围结构的最小损伤,避免损伤小鼠的饮食中心,具有高的造模成功率和低的死亡率。成年大鼠的双侧SNc病变可出现危及生命的吞咽困难、渴感缺乏和运动障碍,所以很少使用。Kostrzewa等8采用双侧脑室内或脑池内6-OHDA给予围产期大鼠制作PD模型,该过程不致死、不缩短寿命,大鼠行为正常,可通过
5、高剂量左旋多巴产生的运动障碍来辨别。该模型导致黑质纹状体神经纤维近乎完全破坏(双侧99%)和去神经支配,类似于人类严重PD的神经化学状态,在评估抗PD药物方面具有显着的优势。 狨猴纹状体注射6-OHDA可导致典型的PD运动障碍,SN中酪氨酸羟化酶(tyrosine hydroxylase,TH)阳性细胞损失约63%,但无-突触核蛋白(-synuclein)表达的报道9.Santana等10对狨猴MFB单侧多位点给予6-OHDA(4 mg/mL,10 L),8周后对侧采用同样处理方法,相比8周前,双侧处理的动物出现更严重且稳定的运动障碍,虽然有一定程度的自发恢复,32周期间总PD评分逐渐下降。表
6、明两阶段神经毒性损伤程序会诱发持续数月的稳定运动症状,该模型适用于PD新疗法的长期评估。恒河猴中6-OHDA全身给药,可建立常见的PD非运动症状-心脏肥大症11. 6-OHDA建模可选择纹状体、SN或MFB,6-OHDA所致的纹状体损伤在几周内中度持续,而MFB病变严重并且在1 2周内迅速发展12.MFB模型更适合于研究DA神经元死亡的后果,并测试治疗运动症状的治疗策略,而纹状体模型可能更有助于阐明PD的细胞死亡机制,并测试神经保护策略13-14. 1.2 1-甲基-4-苯基-1, 2, 3, 6-四氢吡啶模型 1-甲基-4-苯基-1, 2, 3, 6-四氢吡啶(1-methyl-4-phen
7、yl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine,MPTP)是脂溶性的,可以快速通过血脑屏障,主要通过氧化损伤和抑制线粒体呼吸链复合物杀死DA神经元15.这种模式再现了DA缺乏综合征,而不是DA神经元进行性变性的过程。 小鼠MPTP损伤模型多出现PD运动障碍16-18,而Zhang等19采用雄性C57BL/6小鼠腹膜内注射MPTP30 mg/(kgd)连续5 d,虽然纹状体DA神经元损伤、-synuclein水平升高且血脑屏障通透性改变,但没有明显的运动缺陷,推测可能是由于去甲肾上腺素(norepinephrine,NE)系统和DA系统的补偿作用。Dauer等20指出黑质纹状体
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