初中生物优质课件精选神经系统的组成课件05.ppt
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1、神经系统组成 胆碱能药物胆碱能药物肾上腺素能药物肾上腺素能药物镇痛药镇痛药中枢抑制药中枢抑制药中枢兴奋药中枢兴奋药全身麻醉药全身麻醉药局部麻醉药局部麻醉药来源:学科网ZXXK传出神经系统 传出神经系统药传出神经系统药物的作用环节物的作用环节拟胆碱药和抗胆碱药Cholinergic and Anticholinergic Drugs第一节 M受体激动剂第二节 乙酰胆碱酯酶抑制剂第三节 M受体拮抗剂第四节 N受体拮抗剂第一节 M受体激动剂muscarinic receptor agonists M受体的结构及功能 M受体激动剂的临床应用 胆碱酯类M受体激动剂 生物碱类M受体激动剂选择性M受体亚型激
2、动剂 来源:Z|xx|k.Com乙酰胆碱受体的分类M受体:M1,M2,M3,M4,M5 N受体:N1,N2M受体的结构- G蛋白偶联受体 人类人类M1受体演绎序列受体演绎序列 2000年发表视紫红质三维结构 Palczewski K, et al. Crystal Structure of Rhodopsin: A G Protein-coupled Receptor. Science 2000; 289: 739745. ACh与M1受体相互作用模式俯视图 M受体上与乙酰胆碱季铵阳离子结合的负离子位点受体上与乙酰胆碱季铵阳离子结合的负离子位点Asp105位于第三跨膜区,与酰基相互作用的位于第
3、三跨膜区,与酰基相互作用的Thr189位于第五跨膜位于第五跨膜区,与乙基桥相互作用的区,与乙基桥相互作用的Tyr381位于第六跨膜区。位于第六跨膜区。 M受体激活后的信号转导 M受体激动剂的临床应用M样作用:引起心肌收缩力减弱,心率减慢;消化道、呼吸道及其他脏器平滑肌收缩;动脉血管平滑肌松弛,血管舒张,但大剂量又可使静脉血管收缩;腺体分泌增加。M受体激动剂属于直接作用于胆碱受体的拟胆碱药。M受体激动剂主要用于手术后腹气涨、尿潴留;降低眼内压,治疗青光眼;治疗阿尔茨海默症;大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作用,可用于止痛。胆碱酯类M受体激动剂 氯贝胆碱Bethanechol Chloride
4、 ()-2-(Aminocarbonyl)oxy-N,N,N-trimethyl-1-propanaminium chloride 来源:Z|xx|k.Com乙酰胆碱结构改造 ACh对所有胆碱能受体部位无选择性,导致产生副作用。ACh为季铵结构,不易透过生物膜,因此生物利用度极低。ACh化学稳定性较差,在水溶液、胃肠道和血液中均易被水解或胆碱酯酶催化水解,失去活性。 胆碱酯类M受体激动剂的构效关系 五原子规则五原子规则氨甲酰基取代使酯键稳定氨甲酰基取代使酯键稳定胆碱酯类M受体激动剂名称 结构式 临床应用 乙酰胆碱Acetylcholine 醋甲胆碱Methacholine 口腔粘膜干燥症;支气
5、管哮喘诊断剂 卡巴胆碱Carbachol 青光眼;缩瞳 氯贝胆碱Bethanechol 腹气胀;尿潴留 Bethanechol的手性S-异构体的活性大大高于R-异构体 生物碱类M受体激动剂名称 结构式 临床应用 毒蕈碱Muscarine 毛果芸香碱Pilocarpine 青光眼 槟榔碱Arecoline驱绦虫药,泻药生物碱类M受体激动剂 毛果芸香碱 Pilocarpine 叔胺类化合物。但在体内仍以质子化的季铵正离子为活性形式。Pilocarpine的稳定性Pilocarpine的衍生药物前药:生物利用度,化学稳定性前药:生物利用度,化学稳定性氨甲酸酯类似物氨甲酸酯类似物 :长效:长效选择性M
6、受体亚型激动剂西维美林 Cevimeline (M1/M3 ) 2000年上市,口腔干燥症 呫诺美林 Xanomeline (M1 ) 阿尔茨海默病 第二节 乙酰胆碱酯酶抑制剂Acetylcholinesterase Inhibitors 乙酰胆碱酯酶的结构及其水解乙酰胆碱的机理可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂不可(难)逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱酯酶复活剂ACh的生物合成、贮存、释放和摄取 乙酰胆碱的生物合成及降解 乙酰胆碱酯酶的结构 蛇毒素Fasciculin与鼠乙酰胆碱酯酶复合物二聚体的条带结构 乙酰胆碱酯酶的结构 乙酰胆碱酯酶单体为椭球型分子,其分子结构最显著的特点是在表面有一向内凹陷的深而
7、窄的峡谷。其催化三联体的构成(Ser-His-Glu)与通常丝氨酸蛋白酶(Ser-His-Asp)有所不同。 AChE活性中心位于谷底,由三个主要区域组成:酯解部位阴离子部位疏水性区域乙酰胆碱结合于鼠乙酰胆碱酯酶活性中心峡谷 乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制 ACh-AChE可逆复合物可逆复合物 乙酰化酶乙酰化酶 广义碱催化乙广义碱催化乙酰化酶的水解酰化酶的水解 游离酶游离酶 乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制 可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂生物碱类:毒扁豆碱 季铵类:溴新斯的明叔胺类:盐酸多奈哌齐 其他类可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 溴新斯的明Neostigmine Bromide3-(Dimethyl
8、amino) carbonyloxy-N, N, N-trimethyl-benzenaminium bromide 用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。 Neostigmine Bromide的结构特点Neostigmine Bromide的代谢 主要代谢物是酯水解产物溴化3-羟基苯基三甲铵,具有与Neostigmine相似但较弱的活性 Neostigmine与乙酰胆碱酯酶的相互作用过程 Neostigmine Bromide的发现Neostigmine Bromide同型药物溴新斯的明溴新斯的明 Neostigmine Bromide 溴吡斯的明溴吡斯的明 Pyridostigmine B
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