化学药品中杂质控制及测定方法完整版.ppt
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1、1化学药品中杂质控制及化学药品中杂质控制及测定方法测定方法 2010年3月李莉李莉2内容提要内容提要n n一、杂质控制的方法n n二、杂质对照品的使用n n三、药品质量标准中杂质的命名n n四、复方制剂杂质控制3一、杂质控制的方法n n1、杂质的检测方法n n2、杂质限度的确定41、杂质的检测方法、杂质的检测方法n n一般的物理或化学方法、光谱法、生物检定法、一般的物理或化学方法、光谱法、生物检定法、色谱法。色谱法。n n检测方法需要做到专属、灵敏、准确、简捷。检测方法需要做到专属、灵敏、准确、简捷。n n由于各种分析方法均具有一定的局限性,因此在由于各种分析方法均具有一定的局限性,因此在进行
2、杂质分析时,应注意不同原理的分析方法间进行杂质分析时,应注意不同原理的分析方法间的相互验证。的相互验证。n n单一方法不能满足多个杂质的检测时,可采用两单一方法不能满足多个杂质的检测时,可采用两种或两种以上的方法互为补充,控制杂质。种或两种以上的方法互为补充,控制杂质。5HPLC法法n n具有专属、灵敏、准确、简捷优点具有专属、灵敏、准确、简捷优点n n峰面积归一法峰面积归一法 简便、快捷、重现(可产生较大误差):简便、快捷、重现(可产生较大误差):全部出峰、完全分离、响应一致;各杂质响应因子不一定相同;全部出峰、完全分离、响应一致;各杂质响应因子不一定相同;杂质量与主成分量不一定在同一线性范
3、围内;仪器对微量杂质杂质量与主成分量不一定在同一线性范围内;仪器对微量杂质和常量主成分的积分精度及准确度不相同等因素;在质量标准和常量主成分的积分精度及准确度不相同等因素;在质量标准中采用有一定的局限性中采用有一定的局限性n n 不加校正因子的主成分自身对照法不加校正因子的主成分自身对照法 可用于未知杂质(有可用于未知杂质(有一定误差)一定误差)n n 加校正因子的主成分自身对照法加校正因子的主成分自身对照法 定量准确(已知杂质,定量准确(已知杂质,定位)定位)n n 杂质对照法杂质对照法 定位、定量准确(已知杂质,需用杂质对照定位、定量准确(已知杂质,需用杂质对照品)品) 62、杂质限度的确
4、定、杂质限度的确定n n完全除去杂质既不可能也没必要,而是控制在安全、合理的范围内,完全除去杂质既不可能也没必要,而是控制在安全、合理的范围内,这个允许的范围就是杂质限度。这个允许的范围就是杂质限度。n n通过系统、全面的研究,最终确定杂质限度的基本原则是:尽可能通过系统、全面的研究,最终确定杂质限度的基本原则是:尽可能的低,行得通的低。的低,行得通的低。n n考虑的基本因素:杂质的特性(毒性、生物活性);安全性实验和考虑的基本因素:杂质的特性(毒性、生物活性);安全性实验和临床研究用样品的杂质情况及其表现;药品本身的稳定性;适当考临床研究用样品的杂质情况及其表现;药品本身的稳定性;适当考虑大
5、生产的可行性及批间的正常波动(虑大生产的可行性及批间的正常波动(GMPGMP控制);检测方法的重控制);检测方法的重现性。现性。n n来源于原料药的杂质,如果不是其降解产物,且限度已在原料药标来源于原料药的杂质,如果不是其降解产物,且限度已在原料药标准中控制,则制剂中可不作控制,重点控制降解产物。准中控制,则制剂中可不作控制,重点控制降解产物。n n具体国家标准参见杂质研究的技术指导原则中的规定。(报告限度、具体国家标准参见杂质研究的技术指导原则中的规定。(报告限度、鉴定限度和质控限度)鉴定限度和质控限度)72、杂质限度的确定、杂质限度的确定仿制药仿制药仿制药仿制药n n仿制仿制已有国家标准已
6、有国家标准已有国家标准已有国家标准(仿国外的也一样)(仿国外的也一样)的药品:在进行仿的药品:在进行仿制药品杂质研究时,要对已上市的同品种产品的质量进行制药品杂质研究时,要对已上市的同品种产品的质量进行详细研究(首选原发厂效期内产品),分析其杂质的种类详细研究(首选原发厂效期内产品),分析其杂质的种类与含量,与在研产品进行全面的质量对比。与含量,与在研产品进行全面的质量对比。n n如果杂质谱一致根据已有国家标准制订相应的杂质限度,或适当如果杂质谱一致根据已有国家标准制订相应的杂质限度,或适当提高标准;提高标准;n n如果杂质谱不一致,新杂质的含量高于表中规定的合理限度,或如果杂质谱不一致,新杂
7、质的含量高于表中规定的合理限度,或在研产品的杂质含量高于已上市的同品种产品的杂质实测值在研产品的杂质含量高于已上市的同品种产品的杂质实测值n n应考虑优化产品的处方与制备工艺,将杂质的含量降到规定的限度应考虑优化产品的处方与制备工艺,将杂质的含量降到规定的限度以内,以内,n n不能达到要求,则应做必要的安全性研究。不能达到要求,则应做必要的安全性研究。 8杂质研究具有阶段性杂质研究具有阶段性n n杂质研究是药物研究的重要环节,贯穿于整个药物研究的杂质研究是药物研究的重要环节,贯穿于整个药物研究的始终。始终。n n在申报临床研究前,应对已有批次产品的杂质进行比较全面的检在申报临床研究前,应对已有
8、批次产品的杂质进行比较全面的检测,根据安全性研究用样品的杂质含量情况,来证明临床研究用测,根据安全性研究用样品的杂质含量情况,来证明临床研究用药品是安全的。药品是安全的。n n随着研究的深入,可对杂质分析方法做相应的改进。随着研究的深入,可对杂质分析方法做相应的改进。n n创新药物杂质限度的最终确定需要根据临床研究结果综合权衡,创新药物杂质限度的最终确定需要根据临床研究结果综合权衡,申报临床研究时,只能对杂质限度做一初步规定申报临床研究时,只能对杂质限度做一初步规定n n如因生产规模放大产生了新的杂质,或已有杂质含量超出原有限如因生产规模放大产生了新的杂质,或已有杂质含量超出原有限度时,应根据
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